Si bien la presencia universitaria en el interior se remonta a 100 años atrás, por muchas décadas se limitó únicamente a la actividad en estaciones agronómicas. Desde fines de los años 50 la Udelar se hizo presente en departamentos del interior organizando «Semanas Universitarias», eventos académicos donde se concentraban cursos dirigidos a profesores, maestros, estudiantes de Institutos Normales y de Enseñanza Secundaria. También se realizaban charlas, talleres y mesas redondas para tratar temas como la educación, el desarrollo de las artes, aspectos de la realidad nacional o local. Paralelamente implementaba «Misiones sociopedagógicas», programas de carácter extensionista enfocados en algunas comunidades rurales.
En 1957 en Salto se comenzaron a dictar cursos libres de Derecho y Notariado, en 1969 se creó la Casa de la Universidad de Paysandú y en 1970, la Casa de la Universidad en Salto. Egresados de la Udelar residentes en esos departamentos impulsaron la discusión sobre la posibilidad de crear otra universidad en esa región.
En 1975 se inauguraron en Salto cursos de las facultades de Arquitectura, Veterinaria, Agronomía e Ingeniería, y en 1979 comenzaron en Paysandú los cursos de la Escuela Universitaria de Tecnología Médica. Ambas sedes continuaron desarrollándose incorporando cursos y segmentos de diferentes carreras, en buena medida a través del trabajo de docentes radicados en Montevideo que se trasladaban a dictar clases. En 1985 se creó la Casa de la Universidad de Tacuarembó.
En 2005, como parte de su Plan Estratégico, la Udelar se propuso llevar adelante el proyecto titulado «Fortalecimiento de la descentralización integral de la Universidad de la República en todo el territorio nacional». El impulso a esta política fue organizado a través de la Comisión Gestora de Descentralización, que a partir de 2007 se transformó en la Comisión Coordinadora del Trabajo de la Universidad en el Interior (CCI).
A partir de ese plan la descentralización universitaria fue concebida como un proyecto en clave regional, agrupando departamentos de acuerdo a sus características y perspectivas de desarrollo, tomando en cuenta las demandas locales y también considerando la actividad previa de las casas y centros universitarios existentes.
En adelante la expansión de la Udelar fuera de Montevideo, apoyada por el Parlamento y el Poder Ejecutivo con un aumento presupuestal acorde, tomó fuerza y posibilitó la creación de nuevas estructuras académicas y administrativas, la construcción de miles de metros cuadrados de infraestructuras, la radicación en el interior de equipos de docentes e investigadores de alta dedicación y la instalación de importantes laboratorios con equipamientos de última generación.
Este proceso fue acompañado con el apoyo de comisiones locales pro-Universidad y por diversas intendencias departamentales. Además, se establecieron acuerdos entre la Udelar y otros organismos de enseñanza e investigación tales la ANEP y el Instituto Nacional de Investigación Agropecuaria (INIA), con la finalidad de optimizar recursos y capacidades, compartir infraestructuras y desarrollar proyectos en común. Desde 2006 se han incorporado más de 30 ofertas de enseñanza en el interior; entre 2007 y 2017 la matrícula estudiantil en esas sedes se multiplicó por tres. Allí estudian 14.000 personas que representan el 10,2% de la matrícula de la Udelar, mientras que en 2007 esa proporción era del 4%.
En 2008 el Consejo Directivo Central aprobó la creación de los Cenur como «servicios universitarios que operan en una zona geográfica determinada y desarrollan actividades académicas universitarias, cumpliendo con las funciones de enseñanza, investigación y extensión». De ese modo se constituyeron el Cenur Litoral Norte, integrado por las sedes universitarias de Salto y Paysandú y las casas de la Universidad de Artigas y Río Negro, y el Cenur del Este (CURE), que organiza la actividad universitaria en Maldonado, Rocha, Treinta y Tres y Lavalleja.
Los Cenur mantienen relacionamiento directo con las facultades, institutos, escuelas y demás servicios universitarios. Dependen del CDC pero poseen órganos de cogobierno propios: los Consejos y Asambleas del Claustro regionales, que se suman a los órganos de las sedes locales.
